Паранеопластический артрит

Паранеопластические ревматические реакции

Один, реже несколько из перечисленных синдромов выявляются примерно у 7-10% больных злокачественными новообразованиями. В этом ряду значительное место занимают паранеопластические ревматические реакции. Паранеопластические ревматические реакции чаще всего предшествуют клиническим проявлениям низкодифференцированных злокачественных новообразований эпителиального происхождения (бронхогенный рак легкого, гипернефрома) и опухолевых поражений иммунной системы (тимомы, лимфомы). Несколько реже паранеопластический ревматический синдром возникает при раке молочной железы, яичников, матки, предстательной железы, желудка, толстой кишки. Описаны случаи таких реакций при злокачественной опухоли пищевода, поджелудочной железы, печени, желчного пузыря, глотки, мочевого пузыря, щитовидной железы, надпочечников, яичек, кожи (меланоме) и др.

Считается, что в основе большинства паранеопластических ревматических проявлений лежат гиперергические иммуновоспалительные реакции реагинового, иммунокомплексного либо аутоиммунного типа на метастазирующие злокачественные клетки или поступающие в кровоток «чужеродные» опухолевые антигены, которые могут перекрестно реагировать с антигенами нормальных тканей. Имеет значение образование в нормальных тканях под влиянием циркулирующих продуктов жизнедеятельности неоплазмы неоантигенов, участвующих в развитии иммунокомплексного воспаления. Полагают, что характер паранеопластических ревматических проявлений определяется как антигенными свойствами опухоли, так и индивидуальными иммунными реакциями больного, в частности генетически детерминированным или приобретенным дисбалансом основных звеньев иммунной системы. Иммунологические сдвиги в организме могут появляться на самых ранних стадиях злокачественной трансформации тканей, когда новообразование ввиду своих незначительных размеров при обследовании еще не определяется. Рассматривается также роль активации латентной вирусной инфекции в развитии ревматических воспалительных реакций у больных злокачественными новообразованиями. Подтверждением взаимосвязи ревматических проявлений со злокачественными опухолевыми заболеваниями являются многочисленные случаи развития рака различной локализации у больных ревматоидным артритом, синдромом Шегрена и другими системными заболеваниями соединительной ткани. Возможно, эти наблюдения подтверждают, с одной стороны, иммунологическую взаимосвязь двух патологических процессов, с другой — свидетельствуют о проонкогенной роли иммуносупрессивной терапии, проводимой таким больным в связи с ревматическим заболеванием. Наряду с этим успехи современной медицины привели к значительному увеличению продолжительности жизни больных ревматическими заболеваниями, и они стали «доживать до ракового возраста» вследствие чего злокачественная опухоль возникает у них как вторая болезнь. Однако наблюдаются случаи, когда симптомы ревматического заболевания, длительно существовавшего до появления признаков злокачественной опухоли, исчезали после радикального ее удаления.

Поражение суставов у онкологических больных могут быть самыми разнообразными — от синдрома фибромиалгии, объединяющего артралгии, миалгии, оссалгии, иногда в сочетании с тендинитом, до клинически развернутой картины артрита. Артралгия при злокачественных новообразованиях может быть как паранеопластической, так и вызванной метастазами в кости. Паранеопластическая артралгия наблюдается при остром лейкозе, лимфомах, нейробластомах.

Суставной синдром при паранеопластических ревматических реакциях может протекать по типу реактивного артрита или ревматоидного артрита с явлениями синовита. В первом случае развивается асимметричный полиартрит, реже моноартрит, с поражением крупных суставов преимущественно нижних конечностей, во втором — симметричный полиартрит с вовлечением мелких суставов кистей и стоп. У некоторых больных наблюдаются подкожные ревматоидные узелки, рентгенологические признаки длительно текущего ревматического процесса — эрозивные изменения суставных поверхностей эпифизов. Изредка паранеопластический суставной синдром проявляется поражением позвоночника с симптомами анкилозирующего спондилоартрита (болезни Бехтерева). У ряда больных генерализованная иммуновоспалительная реакция протекает под маской ревматоидного артрита с висцеральными проявлениями по типу синдрома Стилла либо системного заболевания соединительной ткани (дерматомиозита, узелкового полиартериита). Экстраартикулярные паранеопластические ревматические проявления, так же как и артрит, могут возникать уже на ранних стадиях злокачественного роста, они отличаются резистентностью к глюкокортикостероидам и цитостатикам, применяющимся для лечения этих заболеваний, и чаще всего исчезают после радикального удаления опухоли. У отдельных больных ослабление или даже исчезновение системных ревматических реакций происходит по мере прогрессирования неопластического процесса и нарастания раковой интоксикации. Воспалительные изменения суставов, в том числе возникающие раньше манифестации симптомов злокачественного новообразования, могут сопровождаться признаками общей интоксикации, анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией, повышением скорости оседания эритроцитов, гипергаммаглобулинемией, криоглобулинемией, повышением в крови уровня циркулирующих иммунных комплексов, появлением антинуклеарных антител, LE-клеток, ревматоидного фактора. У разных больных один и тот же паранеопластический ревматический синдром может быть признаком опухолей различной локализации и неодинакового морфологического строения и, наоборот, при опухолях одной и той же локализации и сходного морфологического строения могут быть различные ревматические проявления. Отмечено также, что у одного и того же больного последовательно возникающие на протяжении жизни (метахронные) опухоли разной локализации способны вызывать различные паранеопластические ревматические синдромы. Для рецидивирующих и метастазирующих опухолей характерна однотипность ревматических симптомов с исходной опухолью. В некоторых случаях они возникают после оперативного лечения злокачественного новообразования (в том числе иногда через несколько лет), что может быть связано с развитием метастазов первичной опухоли либо с появлением нового очага злокачественного роста той же или другой локализации.

В ряде случаев паранеопластический артрит сочетается с пальмарным апоневрозитом, проявляющимся узелковым утолщением ладонного апоневроза в сочетании с болезненной сгибательной контрактурой пальцев кисти, напоминающей таковую при системной склеродермии. При этом достаточно часто пальмарному апоневрозиту сопутствует синдром Рейно, который может выступать также в качестве самостоятельной паранеопластической ревматической реакции.

При некоторых злокачественных новообразованиях наряду с паранеопластическим артритом может развиться синдром Мари—Бамбергера (гипертрофическая остеоартропатия). Основное проявление данного синдрома — деформация концевых фаланг обеих рук по типу «барабанных палочек» и изменение ногтей в виде «часовых стекол». Сочетание обоих признаков носит название «пальцев Гиппократа». В основе этих изменений лежат пролиферация фибробластов, разрастание коллагена и отек мягких тканей, обусловленные местной тканевой гипоксией, нарушениями вегетативной иннервации и, возможно, воздействием продуктов опухолевых клеток. Наряду с «пальцами Гиппократа» при паранеопластическом синдроме Мари—Бамбергера появляется периостит в области концевых отделов длинных трубчатых костей (чаще предплечий и голеней), а также костей кистей и стоп. В местах периостальных изменений могут отмечаться выраженная оссалгия или артралгия и локальная пальпаторная болезненность, при рентгенологическом исследовании выявляется двойной кортикальный слой, обусловленный наличием узкой плотной полоски, отделенной от компактного костного вещества светлым промежутком (симптом «трамвайных рельсов»). Считают, что синдром Мари—Бамбергера патогномоничен для рака легкого, реже он возникает при других первичных интраторакальных опухолях (доброкачественные новообразования легких, мезотелиома плевры, тератома, липома средостения). Изредка данный синдром встречается при раке желудочно-кишечного тракта, лимфоме с метастазами в лимфатические узлы средостения, лимфогранулематозе. Вместе с тем синдром Мари—Бамбергера развивается и при неонкологических заболеваниях — амилоидозе, хронической обструктивной болезни легких, туберкулезе, бронхоэктазах, врожденных и приобретенных пороках сердца и др. Одной из отличительных черт данного синдрома при неопухолевых заболеваниях является длительное (в течение лет) развитие характерных изменений костно-суставного аппарата, в то время как, при злокачественных новообразованиях этот процесс исчисляется неделями и месяцами. После радикального оперативного лечения рака синдром Мари—Бамбергера регрессирует и полностью исчезает в течение нескольких месяцев.

Весьма характерным для рака верхушки легкого (опухоль Панкоста), реже злокачественной опухоли другой локализации, является развитие синдрома «плечо кисть» (рефлекторная симпатическая дистрофия, или альгонейродистрофия). Данный синдром проявляется острым односторонним плече лопаточным периартритом в сочетании с вазомоторными и трофическими изменениями кисти на стороне поражения. Больных беспокоят упорная ноющая боль в плечевом суставе с иррадиацией в шею и заднюю поверхность руки, резкое ограничение активных движений, которые совершаются с участием сухожилий, вовлеченных в патологический процесс. На этом фоне возникают нейротрофические нарушения в области кисти: плотный отек, похолодание, цианоз, усиление потоотделения, парестезии с постепенным развитием сгибательной контрактуры пальцев вследствие фиброзных изменений ладонного апоневроза, склеродермоподобным истончением кожи, атрофией мышц тенара и гипотенара. При этом локтевой сустав остается интактным. В отдельных случаях указанные изменения, так же как и синдром Мари—Бамбергера, выступают в качестве единственных паранеопластических ревматических проявлений.

У больных злокачественными новообразованиями возможно развитие метастатического моно- или полиартрита или вторичной подагры на фоне гиперурикемии, возникшей в результате быстрого распада опухоли под влиянием цитостатиков. Кроме того, при раке поджелудочной железы артрит может быть обусловлен расплавлением жировой ткани суставов выходящими в кровоток панкреатическими ферментами. Иногда появление артрита связано с медикаментозной терапией злокачественного новообразования. Описаны случаи развития артрита при лечении интерлейкином-2, альфа-интерфероном, вакциной БЦЖ (Bacillum Calmette Guerin, BCG), антиэстрогеном тамоксифеном и др. специфическими препаратами.

Смотрите так же:  Мазь от артрита рук

Дифференциальная диагностика суставного синдрома и системных заболеваний соединительной ткани как самостоятельной нозологической формы или паранеопластической реакции нередко весьма затруднительна.

Признаки, на которые следует обращать внимание при выявлении у больного симптомов ревматической реакции:

— первые проявления системных заболеваний соединительной ткани и полиартрита в возрасте старше 50 лет, и, напротив, появление в более молодом возрасте признаков заболеваний, встречающихся в пожилом и старческом возрасте (болезнь Хортона, ревматическая полимиалгия);

— несоответствие тяжелого общего состояния больного и высоких лабораторных показателей активности воспалительного процесса, с одной стороны, и относительно умеренно выраженных признаков артрита и других ревматических проявлений — с другой;

— отсутствие отдельных типичных клинических и лабораторных признаков, характерных для системного заболевания соединительной ткани, реактивного артрита или ревматоидного артрита;

— отсутствие полового диморфизма, типичного для некоторых ревматических заболеваний (системная красная волчанка у мужчин или анкилозирующий спондилоартрит у женщин);

— упорное течение или нехарактерное для конкретного ревматического заболевания быстрое прогрессирование клинических проявлений, нередко значительно опережающее клиническую манифестацию злокачественного новообразования;

— немотивированное резкое ухудшение общего состояния больного на фоне стабилизации ревматического процесса, а также появление новых, не свойственных данному заболеванию симптомов, обусловленных локальным ростом опухоли или развитием ее метастазов;

— лихорадка, устойчивая к лечению антибиотиками и противовоспалительными препаратами;

— резистентность к специфической противовоспалительной терапии ревматического заболевания.

Таким образом, ориентировочные признаки, касающиеся, в частности, времени появления и особенностей клинического течения ревматических заболеваний позволяют заподозрить паранеопластический процесс и обосновать диагностический поиск с целью исключения злокачественного новообразования, в том числе с использованием специфических лабораторных параметров — альфафетопротеина, карциноэмбрионального антигена и других маркеров злокачественной трансформации (в частности, у мужчин специфического простатического антигена и антигена Са-125) и др.

Паранеопластический синдром

Паранеопластический синдром – комплекс клинических и лабораторных признаков онкологического заболевания, не связанных с ростом первичного новообразования и появлением метастазов. Обусловлен неспецифической реакцией организма и выделением опухолью биологически активных соединений. Проявляется эндокринными, дерматологическими, сердечно-сосудистыми, нейромышечными, нефрологическими, гастроэнтерологическими, гематологическими или смешанными расстройствами. Диагностируется на основании анамнеза, симптомов и данных дополнительных исследований. Лечение – удаление либо консервативная терапия первичной опухоли.

Паранеопластический синдром

Паранеопластический синдром – неметастатические системные клинико-лабораторные проявления онкологического заболевания. Страдают преимущественно больные пожилого и среднего возраста. Паранеопластический синдром чаще возникает при лимфоме, раке легких, раке яичников и раке молочной железы. Иногда становится первым признаком ранее недиагностированного онкологического поражения. Играет как положительную, так и отрицательную роль в процессе диагностики онкологических заболеваний.

При отсутствии клинических проявлений первичного онкологического процесса становится неспецифическим маркером новообразования. Вместе с тем, одновременное появление паранеопластического синдрома и локальных симптомов злокачественной опухоли может усложнять клиническую картину и затруднять распознавание онкологического заболевания. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии, эндокринологии, кардиологии, гастроэнтерологии, дерматологии и врачи других специальностей.

Причины паранеопластического синдрома

Основными причинами развития паранеопластического синдрома являются активность злокачественной опухоли и реакции организма на эту активность. Клетки новообразования выделяют биологически активные белки, энзимы, иммуноглобулины, простагландины, цитокины, интерлейкины, факторы роста, активные и неактивные гормоны, влияющие на деятельность различных органов и систем. Контакт нормальных тканей организма с тканью опухоли и выделяемыми ею соединениями провоцирует нормальные иммунные реакции и вызывает развитие аутоиммунных нарушений.

Вероятность возникновения, интенсивность проявлений и характер паранеопластического синдрома зависят от локализации и вида новообразования, способности опухоли выделять различные активные вещества и генетически обусловленной склонности к аутоиммунным нарушениям. Чаще всего паранеопластический синдром развивается при раке легкого. В числе других онкологических заболеваний, часто провоцирующих этот синдром – рак молочной железы, рак яичников, рак почки, лимфомы, лейкозы, гепатоцеллюлярная карцинома, рак желудка, рак поджелудочной железы и опухоли ЦНС.

Характеристика паранеопластических синдромов

Паранеопластические синдромы – обширная группа синдромов, возникающих при злокачественных опухолях. Кроме того, паранеопластические синдромы выявляются при некоторых доброкачественных новообразованиях и заболеваниях неопухолевой природы, в том числе – при ревматических болезнях, хронических неспецифических заболеваниях легких, болезнях сердца, эндокринных заболеваниях и поражении паренхиматозных органов. Возможность вовлечения любых органов и систем, а также разнообразие клинических проявлений паранеопластических синдромов затрудняют создание единой классификации.

Существует несколько вариантов упорядочивания таких синдромов, наиболее распространенным из которых является группировка по органно-системному принципу (с учетом поражения тех или иных органов). Согласно этому варианту, различают эндокринные/метаболические, дерматологические, почечные, нервно-мышечные/неврологические и некоторые другие виды паранеопластических синдромов. Отличительными особенностями всех синдромов являются:

  • общие патогенетические механизмы;
  • возникновение при онкологических заболеваниях;
  • неспецифичность клинической симптоматики и лабораторных показателей;
  • возможность развития паранеопластического синдрома до появления локальных признаков опухоли, одновременно с локальными признаками опухоли либо на заключительных стадиях болезни;
  • неэффективность терапии, исчезновение синдрома после радикального лечения новообразования и его повторное возникновение во время рецидива.

Развитие паранеопластического синдрома до появления местных признаков опухоли может, как облегчать, так и затруднять диагностику основной патологии. Например, синдром Мари-Бамбергера (оссифицирующий системный периостоз, при котором пальцы приобретают вид барабанных палочек) чаще наблюдается при злокачественных поражениях плевры и легких, но не является их специфическим проявлением, поскольку может обнаруживаться и при других заболеваниях, например, при хроническом обструктивном бронхите, циррозе печени или пороках сердца.

Тем не менее, наличие этого паранеопластического синдрома указывает на высокую вероятность патологии дыхательной системы и позволяет достаточно точно определить перечень необходимых обследований. Другие паранеопластические синдромы, например, лихорадка, тромбофлебит или дерматологические поражения могут трактоваться как самостоятельные заболевания, что ведет к недообследованию, назначению неправильного лечения и запоздалому выявлению онкологических поражений, ставших причиной развития данной патологии. Своевременная диагностика и дифференциальная диагностика этой группы патологических состояний остается актуальной проблемой современной онкологии.

Виды паранеопластических синдромов

Гастроинтестинальные паранеопластические синдромы (потеря аппетита, похудание) – самые распространенные синдромы при онкологических заболеваниях. На определенных этапах злокачественного процесса выявляются практически у всех больных. Основными проявлениями паранеопластического синдрома являются потеря аппетита, изменение вкуса, возникновение отвращения к некоторым пищевым вкусам и запахам. После постановки диагноза, прогрессирования локальной симптоматики и начала химиотерапии гастроинтестинальные расстройства могут усугубляться депрессией, страхом перед тошнотой и рвотой, нарушениями проходимости кишечника и другими обстоятельствами.

Гематогенные паранеопластические синдромы выявляются у большинства онкологических больных. Самой распространенной разновидностью этого паранеопластического синдрома является умеренная или нерезко выраженная нормохромная анемия. В анализе периферической крови нередко обнаруживаются другие признаки основного заболевания: повышение СОЭ, лейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формулы влево. При В-клеточных лимфоидных новообразованиях паранеопластический синдром может проявляться аутоиммунной гемолитической анемией, при меланоме и лимфоме Ходжкина – гранулоцитозом, при лейкозах – тромбоцитопенией, при раке печени и почек – эритроцитозом.

Эндокринные и метаболические паранеопластические синдромы включают в себя разнообразные гормональные и обменные нарушения. При медуллярном раке щитовидной железы может развиваться гипокальциемия, протекающая бессимптомно или сопровождающаяся повышением нервно-мышечной возбудимости. При мелкоклеточном раке легкого паранеопластический синдром проявляется синдромом Кушинга и водно-электролитными нарушениями. Для феохромоцитом характерно повышение артериального давления, для лимфомы Ходжкина – гипоурикемия, для гематосаркомы и острых лейкозов – гиперурикемия.

Сосудистые паранеопластические синдромы обычно проявляются тромбофлебитами. Могут возникать за несколько месяцев до появления первых признаков онкологического заболевания. Чаще всего выявляются при раке молочной железы, опухолях ЖКТ, раке легких и раке яичников. Половина тробмофлебитов у пациентов в возрасте старше 65 лет связаны с развитием злокачественных новообразований. Сосудистые паранеопластические синдромы плохо поддаются антиагрегантной терапии. После оперативных вмешательств развиваются более чем у половины больных онкологическими заболеваниями. Являются третьей по распространенности причиной летальности в послеоперационном периоде.

Дерматологические паранеопластические синдромы отличаются большим разнообразием. Включают в себя преходящую эритему, приобретенный ихтиоз, паранеопластическую пузырчатку и другие расстройства. Выявляются при лейкозах, медуллярном раке щитовидной железы и некоторых других онкологических заболеваниях.

Неврологические/нервномышечные паранеопластические синдромы сопровождаются поражением центральной и периферической нервной системы. Могут проявляться энцефалитом, деменцией, психозами, синдромом Ламберта-Итона (слабость мышц конечностей, напоминающая миастению, при сохранении тонуса глазных мышц; обычно возникает при опухолях в области грудной клетке, чаще всего при раке легкого), синдромом Гийена-Барре (периферическая нейропатия, выявляется у некоторых больных лимфомой Ходжкина) и другими периферическими нейропатиями.

Смотрите так же:  Воспалилась косточка на ноге

Ревматологические паранеопластические синдромы встречаются как при ревматоидных заболеваниях, так и при злокачественных новообразованиях. Системный склероз, полимиалгия и ревматоидный артрит характерны для гемобластозов и опухолей толстого кишечника. Паранеопластический синдром в виде вторичного амилоидоза выявляется при почечно-клеточном раке, лимфомах и миеломе. Гипертрофическая остеопатия может наблюдаться при некоторых разновидностях рака легкого.

Паранеопластические синдромы

1. Малая медицинская энциклопедия. — М.: Медицинская энциклопедия. 1991—96 гг. 2. Первая медицинская помощь. — М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. — М.: Советская энциклопедия. — 1982—1984 гг .

Смотреть что такое «Паранеопластические синдромы» в других словарях:

Паранеопластические синдромы — Паранеопластический синдром DiseasesDB 2064 2064 eMedicine med/1747 med/1747 MeSH … Википедия

СИНДРОМ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЙ — мед. Многие карциномы сопровождаются развитием характерной симптоматики, непосредственно не определяемой самой опухолью, паранеопластические синдромы. К ним относят синдромы эндокринные, гематологические и синдромы с признаками поражения ЦНС.… … Справочник по болезням

По́чки — (renes) парный экскреторный и инкреторный орган, выполняющий посредством функции мочеобразования регуляцию химического гомеостаза организма. АНАТОМО ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ ОЧЕРК Почки расположены в забрюшинном пространстве (Забрюшинное пространство) на… … Медицинская энциклопедия

Анти-NMDA-рецепторный энцефалит — Анти NMDA рецепторный энцефалит тяжёлая острая форма энцефалита с возможностью как летального исхода, так и быстрой ремиссии, вызываемая аутоантителами к NR1 и NR2 субъединицам глутаматного NMDA рецептора.[1] Заболевание чаще встречается у… … Википедия

Синдром Золлингера — Эллисона Эндоскопическая картина множественных мелких язв в дистальной части … Википедия

О́пухоли — (tumores; синоним: новообразования, неоплазмы) патологические образования, возникающие в результате нарушения механизма координации размножения определенных видов клеток, а в ряде случаев и их структурно функциональной дифференцировки. Утрата… … Медицинская энциклопедия

Рак — I (cancer) злокачественная опухоль, возникающая из клеток эпителия кожи, слизистых оболочек и паренхиматозных органов. Иногда термин «рак» используют для обозначения всех злокачественных новообразований. Строение опухоли в значительной степени… … Медицинская энциклопедия

Шая — Дрейджера синдром — I Шая Дрейджера синдром (G.М. Shy, амер. невропатолог, 1919 1967; G.A. Drager, амер. невропатолог, родился в 1917 г.) дегенеративное поражение центральной нервной системы неясной этиологии, проявляющееся ортостатической артериальной гипотензией в … Медицинская энциклопедия

Синдром Золлингера — Эллисона — МКБ 10 E16.4 МКБ 9 251.5 Синдром Золлингера Эллисона (аденома поджелудочной железы ульцерогенная, гастринома) опухоль островкового аппарата поджелудочной железы, характеризующаяся возникновением пе … Википедия

Дерматомиозит — Рентгенограмма коленного сустава пациента с дерматомиозитом. МКБ 10 … Википедия

Паранеопластический артрит

ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЙ АРТРИТ: ЭТИОПАТОГЕНЕЗ — КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ

Паранеопластический артрит относится к паранеопластическим реакциям, под которыми подразумевают неонкологические заболевания и синдромы, возникающие в организме под влиянием опухолевого роста, причем не вследствие прямого локального действия неоплазмы или ее метастазов на органы и ткани либо побочного действия химиотерапии и сопутствующих инфекций, а в результате влияния на метаболизм, иммунную, эндокринную и другие системы организма. В патогенезе паранеопластических реакций могут принимать участие: а) иммунные реакции; б) прямое токсическое действие опухолевых субстанций на те или иные ткани; в) обменные нарушения, вызываемые опухолью — гиперкальциемия, гиперурикемия, потребление растущей опухолью компонентов, необходимых для нормального функционирования и структурной целостности здоровых тканей; г) эктопическая продукция гормонов и гормоноподобных субстанций.

Издание: Клиническая геронтология
Год издания: 2009
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2009.-N 2.-С.27-33. Библ. 0 назв.
Просмотров: 137

Паранеопластический артрит

Паранеопластические синдромы развиваются редко, но могут иметь огромное влияние на диагностику и исход онкологических заболеваний. Ревматолог должен быть знаком с несколькими типичными костно-мышечными манифестациями злокачественных новообразований, чтобы иметь возможность рано постановить диагноз и своевременно начать противоопухолевое лечение. В данном обзоре описываются характерные черты различных паранеопластических артритов и васкулитов, ассоциированного с опухолями миозита, гипертрофической остеоартропатии и опухоль-индуцированной остеомаляции. В дополнение к этому обсуждаются текущие представления о механизма, лежащих в основе данных синдромов.

1. Введение

Ревматические симптомы могут быть связаны со злокачественными заболеваниями различными способами. Опухоли могут возникать из мезенхимальных клеток костей, хрящей, мышц или соединительной ткани. Также костно-мышечная система может подвергнуться инвазии метастазами опухолей других локализаций или инфильтрации клетками гематологических опухолей. Кроме того, некоторые варианты противоопухолевой терапии могут вызывать множество ревматических проявлений. Особый интерес для ревматолога представляют скелетно-мышечные симптомы, вызванные ингибиторами ароматазы, БЦЖ-индуцированный реактивный артрит при карциноме мочевого пузыря, а в последнее время к этому списку также добавились различные аутоиммунные проявления и симптомы, связанные с лечением ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Этот обзор фокусируется на третьем возможном механизме, который связывает рост злокачественных клеток и аутоиммунитет: паранеопластический ревматический синдром.

Паранеопластические синдромы редки, но имеют характерные черты, которые могут быть чрезвычайно значимы для раннего выявления и терапии скрытого злокачественного заболевания. Они не вызываются напрямую опухолью или метастазами, но опосредуются растворимыми факторами, такими как гормоны и цитокины, или гуморальными и клеточными иммунными механизмами, направленными против опухолевых клеток. Поэтому клинические проявления паранеопластических синдромов могут наблюдаться в удалении от основной опухоли и включать поражение суставов, фасций, мышц, сосудов и костей.

Чтобы классифицировать ревматическое заболевание как истинно паранеопластическое, должна быть продемонстрирована причинная связь между злокачественной опухолью и костно-мышечной патологией. Для обоснования подобной связи и отличия от простого совпадения более 50 лет назад были предложены критерии Брэдфорда Хилла. В случае паранеоплазии, помимо силы и специфичности ассоциации между диагнозом опухоли и ревматическими симптомами, их временные отношения являются критическим вопросом. Синдром обычно считается паранеопластическим, если костно-мышечная манифестация возникла одновременно или не более, чем за год (в некоторых исследованиях — два года) до обнаружения злокачественного новообразования. Лучшее доказательство причинности устанавливается ретроспективно, в том случае, когда возможно полностью устранить опухоль, а ревматические симптомы претерпевают полную ремиссию.

Исходя из этих соображений будет представлен обзор клинических характеристик и текущего патофизиологического понимания различных форм паранеопластического полиартрита, миозита, ассоциированного с раковыми опухолями, паранеопластического васкулита, гипертрофической остеоартропатии и остеомаляции, вызванной опухолью. Для других ревматических расстройств, таких как ревматическая полимиалгия или болезнь Стилла взрослых, потенциальная связь с лежащим в основе злокачественным заболеванием была признана недостаточно сильной, чтобы отнести их к истинным паранеоплазиям.

2. Паранеопластический артрит (ПА)

В прошлом было описано множество клинических случаев, а также их серий, в которых возникший de novo синовит с активным воспалением предшествовал или приводил к выявлению лежащей в основе злокачественной опухоли. Недавно была описана группа из 65 пациентов с ПА и их клинические и демографические характеристики сравнили с таковыми у 50 пациентов с впервые выявленным ревматоидным артритом (РА). Средний возраст начала паранеопластического артрита составил 50 лет, преобладание мужчин составило 65 %, что резко контрастирует с РA. Синовит обычно начинается как острый асимметричный (91 %) поли- (34 %), олиго- (48 %) или моноартрит (18 %) с высоким уровнем лабораторных маркеров воспаления. Диагностическая дилемма при ПА возникает из-за того, что 23 % пациентов имеют положительный результат исследования на ревматоидный фактор и 11 % на антитела против цитруллинированных белков (АЦЦП). Поэтому в отдельных случаях диагноз затруднен и часто единственным клиническим намеком на необходимость поиска опухоли остается несколько атипичное вовлечение суставов и плохой ответ на стандартную противоревматическую терапию, особенно на кортикостероиды. До сих пор не была выдвинута последовательная теория, способная объяснить патогенез. Только в одном случае рака почки ученым удалось определить клоны Т-клеток с идентичными реаранжировками рецепторов среди инфильтрировавших опухоль иммунных клеток и в синовиальных тканях, что указывает на кросс-реактивность злокачественных клеток и синовиальных антигенов при ПА. Недавно цитруллинированный виментин был признан важным опухолевым антигеном злокачественных опухолей эпителиального происхождения. Также был определен Т-клеточный иммунный ответ против раковых клеток, экспрессирующих цитруллинированный виментин, который запускал противоопухолевый ответ. Следовательно, по крайней мере некоторые формы ПА, особенно те, которые ассоциированы с положительным тестом на АЦЦП, могут быть основаны на иммунных ответах против цитруллинированных опухолевых антигенов.

3. Пальмарный (ладонный) фасциит и синдром полиартрита (Palmar fasciitis and polyarthritis syndrome, PFPAS)

Распознавание возможной паранеоплазии у пациента происходит проще, когда в дополнение к обычному синовиту есть другие характерные особенности. Это относится к PFPAS, при котором воспаление ладонной и/или подошвенной фасции приводит к очень отчетливым клиническим проявлениям. PFPAS характеризуется остро возникшим симметричным диффузным болезненным отеком обеих рук, вызванным полиартритом пальцев и запястья в сочетании с ладонным фасциитом. Этот синдром проявляется заметным утолщением и уплотнением тканей ладони и быстро прогрессирующими сгибательными контрактурами (Рис.1). Пальпаторная картина лучше всего описывается термином «деревянные руки» (“woody hands”). Также обнаруживаются артриты и других суставов, но они обычно протекают мягче; вовлечение подошв происходит примерно в 20 % случаев. В общей сложности в литературе можно найти около сотни описаний клинических случаев данного паранеопластического синдрома, причем более половины из них связаны с аденокарциномой яичников или другими урогенитальными опухолями. Часто онкомаркеры CA125 и CA19-9 оказываются положительными, что является диагностической подсказкой. Патогенетические механизмы не определены, однако неоднократно предполагалась потенциальная роль фактора роста соединительной ткани (connective tissue growth factor, CTGF) в развитии PFPAS. Кроме того, существует единичный отчет об индукции PFPAS при лечении ингибитором металлопротеаз.

Смотрите так же:  Каких витаминов если артроз


Рисунок 1. Сгибательная контрактура из-за ладонного фасциита у пациента с PFPAS и карциномой яичников.

4. Ремиттирующий серонегативный симметричный синовит с мягкими отеками

Этот артрит, начинающийся в пожилом возрасте, характеризуется симметричным отеком тыльной поверхности кистей и стоп, обычно не чувствителен к кортикостероидам и имеет хороший общий прогноз. Однако в объединенных данных из различных европейских и американских исследований частота злокачественных новообразований у таких пациентов составила 31 %. В японской группе из 33 пациентов с данным синдромом, у восьми развились раковые заболевания в течение двух лет от начала артрита. У этих пациентов наблюдалось значительное повышение уровня металлопротеиназы 3 в сыворотке. В целом, у любого пациента серонегативный симметричный синовит с мягкими отеками и плохим ответом на кортикостероиды следует считать красным флагом и склоняться к поиску скрытой злокачественной опухоли.

5. Панкреатический панникулит и полиартрит (ППП)

Полиартрит в сочетании с панникулитом, напоминающим узловатую эритему, неоднократно описывался у пациентов с панкреатитом и высоким уровнем сывороточной липазы. Такие же проявления можно наблюдать и при ацинарно-клеточном раке поджелудочной железы, который также приводит к чрезвычайно высоким концентрациям липазы в кровотоке (Рис. 2). Это вызывает обширные некротические поражения подкожной жировой клетчатки с окружающей воспалительной реакцией. Полиартрит чаще всего поражает голеностопные, коленные, лучезапястные и пястно-фаланговые суставы. В более чем 130 публикациях ППП ассоциируется с неблагоприятным прогнозом.


Рисунок 2. Узелковое воспаление подкожной клетчатки у пациента с панкреатическим панникулитом и полиартритом и ацинарно-клеточным раком поджелудочной железы.

6. Паранеопластический васкулит

Хотя для различных васкулитов сообщалось о временной связи со злокачественными заболеваниями, наиболее распространенной манифестацией является кожный лейкоцитокластический васкулит. Гематологические выступают причиной этого васкулита в более чем половине случаев, при этом наиболее частыми диагнозами являются миелодиспластический синдром и неходжкинские лимфомы. Среди солидных опухолей наиболее распространенными причинами паранеопластического васкулита являются рак легких, молочной железы и урогенитальные опухоли. В недавнем ретроспективном анализе 421 взрослого пациента с клинически явным или подтвержденным биопсией кожным васкулитом 16 (3,8 %) были паранеопластическими (9 гематологических, 7 солидных злокачественных новообразований). У четырех были дополнительные суставные симптомы, у двоих из них были желудочно-кишечные поражения или нефропатия. В таком контексте представляется интересным, что у взрослых пациентов с гистологически подтвержденной пурпурой Шенлейна-Геноха неоднократно были диагностированы злокачественные опухоли. При этом в качестве возможного патогенетического механизма предлагается отложение иммунных комплексов, содержащих опухолевые антигены и IgA.

7. Миозит, ассоциированный со злокачественными опухолями (Cancer-associated myositis, CAM)

В многочисленных эпидемиологических исследованиях проанализирована взаимосвязь между воспалительными заболеваниями мышц и злокачественными новообразованиями. Мета-анализ подтвердил, что дерматомиозит связан с неоплазией примерно в 24 % случаев. Стандартизованное отношение заболеваемости (SIR) варьирует от 3,8 до 7,7. Для полимиозитов ассоциация значительно слабее (SIR 1,7–2,2) и в случае клинических признаков overlap-синдрома при сочетании с другими заболеваниями соединительной ткани (например, интерстициальное поражение легких, феномен Рейно) риск наличия опухоли не возрастает. Аналогичным образом, наличие различных аутоантител, указывающих на заболевание соединительной ткани (таких как антисинтетазные, анти-Ro52 или антитела, ассоциированные с системным склерозом), снижает риск развития ассоциированного с опухолями миозита. Однако существует один тип аутоантител, четко связанный с данным миозитом. Сывороточные аутоантитела к внутриклеточному белку с массой 155 кДа (anti-p155) были первоначально описаны при ювенильном дерматомиозите, но также обнаружены у одного из шести взрослых пациентов с дерматомиозитом. Из этих взрослых пациентов с анти-p155 антителами у 65 % злокачественное заболевание развилось в течение трех лет после начала миозита. Эта связь была подтверждена в ряде других групп с миозитом. В дальнейшем аутоантиген p155 идентифицировали как промежуточный фактор транскрипции-1γ (TIF-1γ), член семейства белков, участвующих в различных функциях (убиквитинирование опухолевого супрессора р53, апоптоз), связанных с канцерогенезом. Таким образом, противоопухолевый иммунный ответ может приводить к образованию антител против TIF-1γ и способствовать развитию ассоциированного с опухолями миозита путем перекрестной реакции с тканевыми антигенами мышц. Еще одно аутоантитело (анти-MJ), которое связывает белок ядерной матрицы NXP2, было описано у пациентов с CAM, но число пациентов все еще слишком мало, чтобы уверенно делать выводы.

8. Гипертрофическая легочная остеоартропатия (ГЛО)

ГЛО, или синдром Мари-Бламбергера, представляет собой классическую костно-мышечную паранеоплазию и часто описывается в ревматологической литературе. Синдром характеризуется двумя отличительными симптомами: одним из них является утолщение дистальных фаланг пальцев рук и/или пальцев ног в виде барабанных палочек, а другой — воспалительный пролиферативный периостит, вызывающий костные и суставные боли, а иногда и синовит с выпотом в полости сустава. Преобладающими локализациями являются большеберцовая и малоберцовая кости, коленные и голеностопные суставы (Рис. 3). Это периостальное воспаление вызывает активацию остеобластов, что легко обнаруживается благодаря усиленному поглощению контраста при остеосцинтиграфии и оссификации надкостницы вдоль трубчатых костей при обычной рентгенографии. При ретроспективном анализе частота ГЛО при первичном раке легкого была близка к 1 %, однако ГЛО иногда также может возникать и при других типах злокачественных новообразований (преимущественно внутригрудных). Из-за характерной акральной активации фибробластов и периостальной активации остеобластов этот синдром первоначально считался вариантом акромегалии. Сегодня стало ясно, что тромбоцитарный фактор роста (PDGF) или фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), продуцируемые опухолевыми клетками, могут способствовать развитию ГЛО.


Рисунок 3. ПЭТ КТ показывает значимое поглощение 18 F-флюородеоксиглюкозы вдоль контуры большеберцовой кости у пациента с ГЛО и аденокарциномой бронхов.

9. Опухоль-индуцированная остеомаляция

Паранеопластическая остеомаляция клинически неотличима от других форм остеомаляции с прогрессирующей костной болью, спонтанными переломами, мышечной слабостью и усталостью. Биохимическая картина состоит из гипофосфатемии, гиперфосфатурии, нормального уровня кальция и паратиреоидного гормона, нормального или сниженного уровня кальцитриола и повышенной щелочной фосфатазы. Причиной дисбаланса в фосфатно-кальциевом обмене является значимая потеря фосфата почками из-за высоких концентраций циркулирующего фактора роста фибробластов 23 (FGF23, фосфатонин). FGF23 ингибирует реабсорбцию фосфата в проксимальных канальцах и подавляет дифференцировку остеобластов и минерализацию матрикса в кости. В большинстве случаев FGF23 продуцируется мезенхимальными опухолями (смешанный соединительнотканный вариант), опухолями с другими гистологическими типами (гемангиоперицитома, гигантоклеточная опухоль, остеосаркома) —значительно реже. Из 300 случаев опухоль-индуцированной остеомаляции внутрикостная опухоль была обнаружена в 40 % случаев, в 55 % новообразование было в мягких тканях. Только 8 % опухолей были злокачественными. Успешная локализация и удаление новообразования обычно приводят к полному устранению всех симптомов.

10. Заключение

Костно-мышечные паранеоплазии имеют важное клиническое значение по ряду причин: они часто предшествуют другим клиническим проявлениям новообразований и могут способствовать своевременной диагностике и потенциальному излечению от злокачественного заболевания. После успешного удаления злокачественных клеток паранеопластические симптомы обычно стихают, но повторное появление симптомов со стороны опорно-двигательного аппарата может указывать на рецидив или метастазирование, хотя клинически это не является надежным критерием. Паранеопластические симптомы также могут оказывать значительное влияние на качество жизни, заболеваемость и смертность пациентов с опухолями. В последние годы выяснены некоторые из основных механизмов паранеопластических синдромов, что улучшает наше понимание патогенеза ревматических и неопластических заболеваний.