Подагра фермент

Подагра (podagra) в переводе с греческого (podos — нога, стопа + agra — захват, приступ) обозначает капкан, ломата, слабость в ногах. Первое классическое описание клиники подагры дает Т.Синегам в 1683 году. В 1848 году Гаррод (Garrod A.B.) впервые указал на связь подагры с повышением уровня мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) а в 1899 году Фрейдвельтер (M.Freudwelter) обнаружил кристасталлы уратов (солей мочевой кислоты) в суставной жидкости больных подагрой. Основной патогенетический фактор — повышение уровня мочевой кислоты в плазме (гиперурикемия) (более 7 мг/100 мл мочевой кислоты в крови для мужчин и более 6 мг/100 мл — для женщин). Гиперурикемия, превышающая 9 мг/100 мл в девяносто процентах случаев сопровождается клиническими проявлениями.

Подагра — хроническое заболевание, обусловленное нарушением обмена веществ, приводящее к повышению содержания мочевой кислоты в крови с отложением ее солей в суставах, почках и др. органах и тканях.

Помимо наследственности к подагре приводят избыточное потребление мясных продуктов , злоупотребление алкоголем .

Проявления: острые приступы моноартрита , деформация суставов с нарушением их функции, гиперурикемия ; частое осложнение — образование уратных камней.

В случае первичной подагры фермент сохраняет лишь частичную активность, а в случае синдрома Леш-Нихана наблюдается полная потеря ферментативной активности, что и приводит к повышению уровня мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и отложению уратов в в суставных хрящах, эпифизах костей, околосуставных тканях, почках и других органах с последующим развитием в них воспалительных, затем деструктивносклеротических изменений, проявляющихся главным образом острым и рецидивирующим артритом, образованием подкожных узелков, симптомами мочекаменной болезни. Подагрой страдают от 0,04% до 0,37% взрослого населения. Болезнь развивается главным образом у мужчин (93-98% случаев) и начинается чаще в возрасте 35-50 лет.

Гиперурикемия и гиперурикозурия развиваются у двух третей больных с миелопролиферативными заболеваниями . Профилактическое применение аллопуринола существенно сократило частоту острого подагрического артрита у этих больных.

Гиперурикемия , образование состоящих из уратов камней в почках, острое воспалением суставов, подагрический артрит являются следствием отложения кристаллов мононатриевой соли мочевой кислоты. Чаще поражается какой-либо один сустав (обычно плюснефаланговый или фаланги большого пальца стопы). Над участками прикрепления сухожилий в локте, колене или стопе, а также в завитках ушных раковин образуются подагрические тофусы (отложения кристаллов уратов).

Первичная подагра возникает, как правило, у мужчин среднего возраста вследствие избыточного образования и/или снижения экскреции мочевой кислоты. Биохимическая причина в большинстве случаев остается неизвестной, и первичную подагру считают заболеванием с полигенным наследованием. Гиперуриемия и подагра в детском возрасте очень часто бывают вторичными, т.е. обусловленными другими заболеваниями, при которых ускоряется распад тканей и обновление клеток, что и приводит к повышению образования или снижению экскреции мочевой кислоты. Подагра может развиться при любых состояниях, сопровождающихся снижением экскреции мочевой кислоты: при лечении злокачественных новообразований или обезвоживании , при лактатацидозе , кетоацидозе , голодании , применении диуретиков и почечной недостаточности . К повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови приводит также чрезмерное потребление пуринов , алкоголя или углеводов .

Гиперурикемия и гиперурикозурия развиваются у двух третей больных с миелопролиферативными заболеваниями . Профилактическое применение аллопуринола существенно сократило частоту острого подагрического артрита у этих больных.

Подагра может быть связана с наследственными дефектами трех разных ферментов. Она развивается при тяжелой недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Нихана (Найхана) ) или частичной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, повышенной активности фосфорибозилпирофосфатсинтетазы , а также при гликогенозе типа I (недостаточности глюкозо-6-фосфатазы) . В первых двух случаях причиной гиперурикемии служит повышенное образование пуриновых нуклеотидов и мочевой кислоты, тогда как при гликогенозе типа I одновременно усилено образование и замедлено выведение этой кислоты. При гликогенозе типа III , гликогенозе типа V и гликогенозе типа VII гиперурекемия возникает только при физической нагрузке, что связано с ускоренной утилизацией АТФ и невозможностью ее эффективного восстановления в процессе физической работы.

Семейная ювенильная подагра (семейная ювенильная мочекислая нефропатия) обусловлена резким нарушением экскреции мочевой кислоты почками. Наиболее часто это заболевание возникает между периодом полового развития и 30 годами, но может проявляться и в грудном возрасте. Оно характеризуется гиперурикемией, подагрой, семейной патологией почек и низкой экскрецией уратов вследствие замедления СКФ. Семейная ювенильная мочекислая нефропатия наследуется как аутосомно-доминантный тип наследования признак, тогда как три формы наследственного нарушения пуринового обмена наследуются сцеплено с Х-хромосомой , а гликогеноз — рецессивно . В одной из семей обнаружена ассоциация этого заболевания с мутацией участка р12 хромосомы 16 . Семейной мочекислой нефропатией страдают как мужчины, так и женщины. Нарушение функции почек прогрессирует столь быстро, что без раннего диагноза и лечения может стать причиной преждевременной смерти. При выявлении гиперурикемии крайне важно начать лечение еще до развития нефропатии.

Применяют комбинированное лечение: ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол (для снижения образования мочевой кислоты), пробенецид (для ускорения ее выведения при нормальной функции почек), щелочные растворы (для увеличения ее растворимости) и большое количество жидкости (для снижения ее концентрации).

Подагру связали с дефицитом фруктов в эпоху олигоцена

Имеющаяся у человека и других приматов склонность к развитию подагры, связанная с инактивацией у них, в отличие от большинства млекопитающих, гена уриказы – фермента, обеспечивающего выведение из организма мочевой кислоты – является эволюционной платой за адаптационную способность более эффективно накапливать жировые отложения в процессе метаболизма фруктозы в условиях похолодания климата Земли в эпоху конца олигоцена – начала миоцена. Такой вывод сделала группа биологов и биохимиков из нескольких университетов США, чье исследование опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Подагра характеризуется отложением в различных тканях и органах кристаллов уратов из-за повышения концентрации в крови мочевой кислоты (гиперурикемия), в недостаточной степени выводимой из организма почками. Клинически подагра проявляется рецидивирующим острым артритом и образованием, обычно вокруг суставов, подагрических узлов — тофусов. У большинства млекопитающих в организме присутствует фермент уриказа, обеспечивающий превращение мочевой кислоты в растворимый и легко выделяемый из организма аллантоин, и потому они никогда не болеют подагрой. Предполагается, что в эпоху миоцена (около 17 миллионов лет назад) у предков приматов в гене, кодирующем уриказу, произошли мутации, приведшие к его инактивации. В результате в крови человека и человекообразных обезьян уровень мочевой кислоты от трех до десяти раз выше, чем у других млекопитающих.

Существуют различные гипотезы относительно того, почему дефицит уриказы в случае приматов был поддержан естественным отбором, несмотря на риск накопления в организме мочевой кислоты и его такие опасные физиологические последствия, как повреждение почек, печени и развитие подагры. Группа под руководством Эрика Гоше (Eric Gaucher) из Технологического института штата Джорджия в целях изучения изменений, связанных с секрецией уриказы в течение эволюции, сумела восстановить древние версии фермента, начиная с той, которую вырабатывал предок всех млекопитающих около 90 миллионов лет тому назад. Ученые обнаружили, что в результате постепенного накопления мутаций в гене, кодирующем уриказу, активность фермента монотонно убывала в ходе эволюции, пока в эпоху миоцена у предков приматов этот ген не был окончательно выключен.

Гоше и его коллеги обратили внимание на то обстоятельство, что окончательная инактивация гена уриказы совпала с глобальным похолоданием климата на Земле. Ученые предположили, что снижение способности к выведению мочевой кислоты связано с возникшим дефицитом фруктов и, соответственно, фруктозы – основного источника энергии у растительноядных предков млекопитающих. Мочевая кислота является побочным продуктом разложения фруктозы в печени, ее накопление в организме блокирует действие инсулина и способствует эффективному превращению фруктозы в жир, то есть увеличивает энергоотдачу от каждого съеденного фрукта и, следовательно, увеличивает шансы на выживание.

Для проверки этой гипотезы Гоше и его коллеги in vitro методами генной инженерии ввели в клетки человеческой печени как древние, так и современные версии фермента уриказы и установили, что в под его действием происходит снижение уровня метаболизма фруктозы и образования липидов. Ученые предполагают, что в будущем модифицированные формы древней уриказы могут применяться для терапии подагры.

Кроме того, авторы полагают, что полученные ими результаты также подтверждают гипотезу «бережливого гена», связывающую склонность современного человечества к ожирению с закрепленной в геноме с древнейших времен необходимостью создания запасов жира на голодный период. Недавние исследования выявили негативную роль фруктозы и, соответственно, мочевой кислоты в развитии системных нарушений обмена веществ в организме, ведущих к ожирению, инсулинорезистентности и другим симптомам метаболического синдрома — предвестника диабета.

Биология и медицина

Подагра: общие сведения

Подагра ( греч. podagra от podos — нога, стопа + agra — захват; буквально капкан для ног) — хроническое заболевание, обусловленное нарушением обмена веществ.

Смотрите так же:  Упражнения доктора бубновского при артрозе тазобедренного сустава

Первое классическое описание клиники подагры дает Т.Синегам в 1683 году. Спустя почти 200 лет (в 1848 году) Гаррод (Garrod A.B.) указал на связь подагры с повышением уровня мочевой кислоты в крови (гиперурикемия), а в 1899 году Фрейдвельтер (M.Freudwelter) обнаружил кристаллы уратов (солей мочевой кислоты) в суставной жидкости больных подагрой. Основной патогенетический фактор — повышение уровня мочевой кислоты в плазме — более 7 мг/100 мл мочевой кислоты в крови для мужчин и более 6 мг/100 мл для женщин). Гиперурикемия, превышающая 9 мг/100 мл в 90% случаев сопровождается клиническими проявлениями.

Причины заболевания: наследственность, избыточное потребление мясных продуктов, злоупотребление алкоголем. Заболевание развивается в результате генетически обусловленного поражения фермента гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы ( Kelly W.N.,1983 ; Wyngaarden J.B.,1983 ; McGregor W.G.,1991 ). В случае первичной подагры фермент сохраняет частичную активность, а в случае вторичной подагры (синдрома Леша-Найхана) наблюдается полная потеря ферментативной активности.

При подагре отложения кристалов солей мочевой кислоты (уратов) наблюдаются в суставных хрящах, эпифизах костей, околосуставных тканях, почках и других органах с последующим развитием в них воспалительных и затем деструктивно-склеротических изменений.

Клинические проявления: острый или рецидивирующий артрит, подагрические тофусы, деформация суставов с нарушением их функции, гиперурикемия. Частое осложнение — образование уратных камней. Болезнь развивается главным образом у мужчин (93-98% случаев) и начинается чаще в возрасте 35-50 лет.

Подагра фермент

Давно известно, что достаточно мучительное заболевание подагра развивается в результате того, что организм активно накапливает мочевую кислоту. Однако, млекопитающие имеют фермент, который способен разлагать мочевую кислоту. Почему этот фермент отсутствует у людей – выяснили исследователи из США.

Медикам известно, что первой причиной, которая способствует развитию подагры у человека, является неспособность организма человека вырабатывать уриказу. Уриказа – фермент, который разлагает мочевую кислоту на более простые компоненты, это позволяет организму животного освобождаться от токсинов. Уриказа вырабатывается у многих видов среди млекопитающих, кроме приматов, к которым относятся люди и высшие обезьяны.

Отсутствие этого фермента у приматов натолкнуло исследователей из Института технологии штата Джорджия искать причину в далеком прошлом. При помощи компьютерного моделирования ученые смогли воспроизвести молекулу уриказы именно в том виде, в котором она присутствовала у предков человека, орангутангов и горилл 90 миллионов лет назад.

Сравнения, которые были проведены между реконструированной моделью и молекулой уриказы более позднего времени, выявили, что из-за мутаций, которые происходили с приматами, привели к полному отсутствию способности продуцировать этот фермент.

Это произошло примерно 17 млн. лет назад, в момент сильного похолодания на нашей планете. Отсутствие этого фермента приводило к тому, что мочевая кислота накапливалась в организме в организме наших предков и способствовала тому, чтобы фруктоза превращалась в жир, который спасал их от переохлаждения.

Холодный климат не способствовал увеличению количества фруктов, которыми питались наши предки. Эволюция «поступила» правильно – улучшилась способность организма образовывать жир из скудной пищи.

Склонность к развитию подагры, по мнению ученых, плата за то, что мы сейчас существуем.

Мочевая кислота в сыворотке

Мочевая кислота – это продукт распада нуклеиновых кислот и пуриновых оснований под влиянием ферментов. Ее большая часть выделяется в желудочно-кишечный тракт, а меньшая через почки удаляется с мочой.

Синонимы русские

Пурин-2,6,8-трион, продукт метаболизма пуриновых оснований, тригидроксипурин, 2,6,8-триоксипурин, гетероциклический уреид мочевины.

Синонимы английские

Uric acid, UA, Uric A.

Метод исследования

Колориметрический фотометрический метод.

Единицы измерения

Мкмоль/л (микромоль на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не принимать пищу в течение 12 часов перед исследованием.
  • Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
  • Не курить в течение 30 минут до сдачи крови.

Общая информация об исследовании

Мочевая кислота – это продукт катаболизма пуриновых оснований, входящих в состав ДНК и РНК всех клеток организма. Пурины появляются в основном после естественной гибели клеток, а меньшая их часть поступает с пищей (с печенью, красным мясом, бобовыми, рыбой) и жидкостями (с пивом, вином). Мочевая кислота транспортируется кровью от печени (там с ней взаимодействует фермент ксантиноксидаза) до почек, где около 70 % ее фильтруется и выделяется с мочой, оставшаяся часть попадает в желудочно-кишечный тракт и удаляется со стулом.

Если мочевой кислоты производится слишком много или недостаточно выделяется с мочой, она накапливается в организме, что проявляется ее высокой концентрацией в крови (гиперурикемией). Постоянно повышенный уровень мочевой кислоты может быть причиной подагры – воспаления суставов, при котором кристаллы мочевой кислоты откладываются в суставной (синовиальной) жидкости. Кроме того, отложение уратов и формирование камней в мочевыделительной системе – тоже следствие высокого уровня мочевой кислоты в крови.

Повышение уровня мочевой кислоты бывает вызвано возросшей гибелью клеток (из-за противоопухолевой терапии) или реже врожденной склонностью к повышенному производству мочевой кислоты. К недостаточному выведению мочевой кислоты обычно приводит снижение функции почек при их поражении. Во многих случаях точная причина избыточного накопления мочевой кислоты остается неизвестной.

Ускоренные процессы гибели клеток, а также снижение скорости выделения мочевой кислоты почками вызывает гиперурикемию – повышение концентрации мочевой кислоты в крови. В результате она откладывается в суставах и мягких тканях, воспаление переходит на внутрисуставные кристаллы уратов. К тому же образуются камни в мочевыделительной системе.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики подагры.
  • Для периодического контроля за состоянием людей, подвергающихся лучевой и химиотерапии, – частая гибель клеток при этих видах лечения может привести к повышенной концентрации мочевой кислоты.

Когда назначается исследование?

  • При подозрении на подагру (главный симптом – боли в суставах, чаще всего в большом пальце стопы).
  • При проведении противоопухолевой терапии.
  • При контроле за результатами лечения подагры.

Что означают результаты?

Пол

Референсные значения

202,3 — 416,5 мкмоль/л

142,8 — 339,2 мкмоль/л

Причины повышенного уровня мочевой кислоты

Самые распространенные механизмы развития гиперурикемии:

1) частая гибель большого количества клеток и их не менее интенсивное обновление (в таком случае происходит активный обмен генетической информации, а значит, и нуклеиновых кислот, продуктами деградации которых являются азотистые основания, а затем и мочевая кислота, образующаяся в большом количестве),

2) снижение скорости фильтрации и выделения мочевой кислоты почками.

Исходя из этого, основные причины повышения уровня мочевой кислоты:

  • злокачественные новообразования с метастазами, множественная миелома, лейкоз – почти все онкологические заболевания характеризуются бесконтрольным ростом и делением клеток,
  • лучевая и химиотерапия неопластических процессов в организме,
  • хроническая почечная недостаточность.

Другие, менее распространенные, причины повышения уровня мочевой кислоты:

  • острая сердечная недостаточность,
  • гемолитическая и серповидно-клеточная анемия,
  • гипопаратиреоз,
  • гипотиреоз,
  • диабетический кетоацидоз,
  • гиперлипидемия, ожирение,
  • обострение псориаза,
  • отравление свинцом,
  • синдром Дауна,
  • синдром Леша-Нихена.

Причины пониженного уровня мочевой кислоты:

  • заболевания печени (нарушения процесса метаболизма мочевой кислоты из-за недостатка или снижения активности ферментов),
  • синдром Фанкони (снижение канальцевой реабсорбции мочевой кислоты из-за дефекта развития канальцев почек),
  • токсикоз,
  • алкоголизм,
  • болезнь Вильсона-Коновалова,
  • ксантинурия (мочевой кислоты образуется мало из-за недостаточности фермента ксантиноксидазы),
  • синдром патологической секреции антидиуретического гормона.

Что может влиять на результат?

  • К ложноповышенным показателям могут приводить:
    • стресс, сильная физическая нагрузка и пищевой рацион, богатый пуринами,
    • анаболические стероиды, никотиновая кислота, эпинефрин, тиазидные диуретики, бета-адреноблокаторы, фуросемид (табл.), этакриновая кислота (табл.), кофеин, витамин С, циклоспорин, цисплатин, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты, кальцитриол, аспаргиназа, клопидогрел, диклофенак, изониазид, этамбутол, ибупрофен, индометацин, пироксикам.
  • Ложнопониженным показателям способствуют:
    • низкопуриновая диета, кофе и чай,
    • аллопуринол, глюкокортикоиды, имуран, азатиопринэстрогены, варфарин, большие дозы ацетилсалициловой кислоты, хлорпротиксен, леводопа, метилдопа, контрастные вещества, амлодипин, верапамил, винбластин, метотрексат, спиронолактон.
  • Концентрация мочевой кислоты колеблется в течение суток: утром она выше, чем вечером.



Важные замечания

  • Людям, больным подагрой и/или мочекаменной болезнью, лучше избегать продуктов с высоким содержанием пурина (это мясо, рыба, грибы и др.). Стоит существенно ограничить и прием алкоголя, потому что он замедляет выведение мочевой кислоты из организма.
  • Результаты теста на мочевую кислоту в крови не могут служить стопроцентным основанием для постановки диагноза «подагра».
  • В норме одна треть всей мочевой кислоты подвергается переработке бактериями биоценоза кишечника.
  • Во время беременности увеличение содержания мочевой кислоты является тревожным знаком возможного развития в ближайшее время преэклампсии и эклампсии.
  • Высокий уровень мочевой кислоты в крови не всегда ведет к выраженным симптомам, у 10 % взрослых гиперурикемия протекает бессимптомно. Людям с наследственной предрасположенностью к подагре, образованию камней или поражению почек следует проводить профилактику этих заболеваний, несмотря на отсутствие симптомов.
  • Некоторые исследования показывают, что чрезмерное количество мочевой кислоты повышает риск заболеваний сердца. Считается, что это играет роль в течении сахарного диабета, в ухудшении липидного обмена, повышении артериального давления и увеличивает вероятность инсульта и эклампсии. Но непосредственными следствиями гиперурикемии являются 2 состояния: подагра и мочекаменная болезнь.
Смотрите так же:  Судороги икр ног у беременных

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Терапевт, ревматолог, гинеколог, гепатолог, онколог, нефролог.

Подагра фермент

Смотря чем стукнуть

Существует не очень благозвучная поговорка. Когда человек приходит в сильное возбуждение, в ярость, говорят, что ему моча в голову ударила. Я не сумел докопаться, как родилась поговорка. Так или иначе народная мудрость и на этот раз оказалась на высоте.

В 1927 году англичанин Г. Эллис изучил 1300 гениальных соотечественников. Он обратил внимание на интересную подробность. Среди когорты незаурядных личностей многие болели туберкулезом или подагрой. И в других странах среди подагриков известно много выдающихся личностей.


Смотря чем стукнуть

Гениальность проявлялась даже в такой сфере деятельности, где у часто прикованных к дому и к постели подагриков, казалось бы, не следовало ожидать успехов. На службе у весьма воинственного шведского короля Густава-Адольфа (кстати, воевавшего и с Россией) отличился фельдмаршал Л. Торстенсон, тяжело болевший подагрой. Его полководческий гений был столь велик, что 100 лет спустя другой шведский король, Густав III, удостоился премии Шведской академии наук 1786 года лишь за одну речь, посвященную памяти Торстенсона. Выдающимся полководцем XVI века был Александр Фарнезе, герцог Пармы и Пиаченцы, также тяжело страдавший от подагры.

Подагрики, как правило, необычайно работоспособные, целенаправленные люди, умеющие упорно добиваться поставленной цели. Их гениальность — плод напряженного труда, а в конечном счете плод их работоспособности.

Подагра издавна считалась болезнью привилегированных. Ею страдали римские патриции. Особое распространение она получила у англосаксов. Славяне болеют ею значительно реже. Предрасположение к подагре передается из поколения в поколение. Многие старинные английские роды отмечены ее печатью.

Возникновение подагры связывают с обжорством, повышенным употреблением мясных продуктов и алкоголя. Особенно вредно употребление старых десертных вин и дорогих сортов шампанского. Индусы — вегетерианцы, к тому же весьма строго соблюдающие «сухой закон», подагрой совершенно не болеют. Подагра — привилегия мужчин. На сто больных лишь одна женщина.

Одна из причин возникновения подагры — повышенное содержание в почве молибдена. Он входит в фермент, окисляющий пуриновые вещества в мочевую кислоту. При повышении содержания в почве молибдена в 3-10 раз количество мочевой кислоты в крови возрастает на 30-100 процентов.

Основная причина болезни — отложение в тканях и суставах острых кристалликов натронной соли мочевой кислоты. В результате при движении возникают страшные боли, суставы воспаляются. В тяжелых случаях больные вообще теряют подвижность. Недаром перевод греческого слова «подагра» означает «капкан для ног».

Какова связь между подагрой и гениальностью? Основная причина болезни — значительное повышение уровня мочевой кислоты в крови больных. Она-то и есть вещество гениальности. Вот, оказывается, как мало нужно, чтобы иметь шанс стать гением.

Мочевая кислота — производное пурина, имеющего огромное значение в жизни животных. Он входит в состав нуклеиновых кислот — вещества наследственности и аденозинтрифосфата — переносчика энергии. К пуринам же относятся возбудители нервной системы и сердца: кофеин, теобромин, теофиллин, содержащиеся в кофе, чае и какао. Строение их молекул очень похоже на строение мочевой кислоты.

Недаром для нужд медицины кофеин извлекают из пыли чайного листа или синтезируют из мочевой кислоты, полученной из куриного помета. Увеличение количества мочевой кислоты обеспечивает постоянное стимулирование мозга, постоянное повышение его работоспособности. Вот ведь, никогда не знаешь, где выиграешь, а где проиграешь.


Кофеин


Мочевая кислота

Весьма вероятно, что мочевая кислота сыграла решающую роль в становлении человека. Вещество это токсично, поэтому у всех млекопитающих существует специальный фермент уриказа, расщепляющий мочевую кислоту. Только человекообразные обезьяны и мы, люди, лишены уриказы. Поэтому у нас в крови мочевой кислоты в десятки раз больше, чем у животных. Она помогает нашим нервным клеткам работать более активно, чем трудится мозг животных. Очевидно, уриказу утратили наши отдаленные предки — ископаемые обезьяны. Их мозг, постоянно стимулируемый избытком мочевой кислоты, стал работать значительно интенсивнее и получил возможность усиленно развиваться.

Туберкулезная интоксикация тоже иногда способствует усилению работы мозга, только механизм ее иной. Работоспособность у туберкулезных больных не повышается. Продукты жизнедеятельности туберкулезной бациллы вызывают эйфорию, подавляя чувство усталости. Их действие напоминает легкое алкогольное опьянение. Туберкулезные больные работают на износ, До полного изнеможения. Так сказать, горят. Работа мозга в часы такого подъема может быть очень интенсивной.

Организм постоянно подстегивает свой мозг, синтезируя для этого различные вещества. От их содержания в крови зависит его работоспособность. Важнейший стимулятор — адреналин. У одного из первых президентов Соединенных Штатов Авраама Линкольна его было значительно больше, чем полагалось бы иметь среднему американцу.

Собственные индивидуальные ресурсы мочевой кислоты в век все убыстряющихся темпов жизни кажутся явно недостаточными. Недаром поиски новых стимуляторов мозга ведутся весьма интенсивно. Трудно предсказать, к каким последствиям приведет их все расширяющееся использование.

Подагра и атеросклероз как гранулематозные болезни

Резюме. Основное морфологическое проявление подагры и атеросклероза — воспалительные неиммунные гранулемы. Главными клетками в подагрических гранулемах являются макрофаги и гигантские многоядерные, в атеросклеротических — макрофаги. Непосредственной причиной развития гранулем соответственно являются кристаллы мочевой кислоты и очаги липидов, преимущественно содержащие внеклеточный кристаллический холестерин. Этот гранулематоз — следствие отсутствия в организме фермента уриказы и лизосомальных ферментов в макрофагах, которые могли бы разрушить молекулу холестерина.

Общим для атеросклероза (АТ) и подагры (ПГ) является то, что они — следствие дистрофии — патологического процесса, заключающегося в нарушении тканевого метаболизма, приводящего к структурным изменениям, которые рассматриваются как один из видов повреждения. Одним из механизмов развития дистрофии является инфильтрация, представляющая собой чрезмерное проникновение продуктов обмена из крови и лимфы в клетки или внеклеточное вещество с последующим их накоплением, что связано с недостаточностью ферментных систем, метаболизирующих эти продукты [18]. ПГ — следствие смешанной дистрофии, характеризующейся нарушением обмена сложных белков — нуклеопротеидов на фоне отсутствия у человека фермента уриказы. АТ является следствием стромально-сосудистой жировой дистрофии (или холестериноза) приобретенного или наследственного характера на фоне отсутствия в лизосомах макрофагов (МФ) ферментов, разрушающих углеродную структуру молекулы холестерина (ХС). Стромально-­сосудистую жировую дистрофию называют липидно-­белковой по той причине, что ХС транспортируется в составе частиц липопротеидов (ЛП) (в основном липопротеидов низкой плотности — ЛПНП). Отсутствие вышеуказанных ферментов приводит в итоге к процессам кристаллизации как при ПГ, так и АТ, с последующим развитием гранулематоза вокруг этих эндогенных инородных тел.

Мочевая кислота (МК) как слабая кислота при физиологическом рН существует в виде уратов в ионизированной форме. С повышением их концентрации в физиологических жидкостях возрастает риск перенасыщения и образования кристаллов. 80% уратов выводится с мочой, а обратная резорбция достигает 92% [13]. У больных ПГ обратная резорбция достигает 93%; синтез уратов у них увеличивается в 2 раза. Пул уратов во внеклеточной жидкости в норме составляет 866–1500 мг, у больных ПГ он достигает 31 000 мг. Наблюдается прямая корреляция между концентрациями уратов в сыворотке крови и риском развития ПГ, подагрического артрита (ПГ-артрита). На растворимость уратов в суставной жидкости влияют температура, рН, уровень гидратации сустава, наличие агентов нуклеации — неагрегированных протеогликанов, коллагена, хондроитина сульфата. Так, классическое поражение первого плюснефалангового сустава связано с более низкой температурой. Поражение при ПГ суставов, обычно вовлекаемых в патологический процесс при остеоартрите, связывают с тем, что они содержат продукты деградации как возможные центры кристаллизации. Частое развитие ночных приступов объясняют дегидратацией суставов с выпадением кристаллов.

У человека как биологического вида отсутствует фермент уриказа, подвергающий окислительной деградации МК. При ПГ также выявляют генетические мутации в гене 5′-фосфорибозил-1-пирофосфат (РRРР)-синтетазы (в результате повышается скорость синтеза РRРР, пуриновых нуклеотидов и уратов) и в гене, кодирующем гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазу (НРRТ). Эти нарушения метаболизма МК связаны с Х-хромосомой и имеются у 10% пациентов мужского пола (гомозиготов). При значительной реабсорбции уратов в почках они приводят к высокой концентрации МК в плазме крови с последующей кристаллизацией в тканях, развитием характерной клинической картины. В целом количество уратов в организме зависит от состояния баланса между потреблением, синтезом и выделением. К гиперурикемии ведут: 1) перепроизводство уратов (10%); 2) недостаточное выведение (90%); 3) сочетание (1) и (2). Риск развития ПГ сильно возрастает на фоне высокого потребления мяса (в том числе в виде морских продуктов), синдрома инсулинорезистентности и потребления алкоголя. Этанол увеличивает выработку МК за счет деградации аденозинтрифосфата (АТФ) до аденозинмонофосфата; между его потреблением и концентрацией МК в крови имеется прямая зависимость [11] (табл. 1).

Смотрите так же:  Грибок на ногах мазь ям

В своем развитии ПГ проходит стадии: 1) бессимптомной гиперурикемии; 2) острой интермиттирующей ПГ; 3) хронической ПГ (или хронической тофусной ПГ). Симптомы болезни включают приступы острого артрита, хронической деструктивной артропатии, поражения позвоночника, накопление кристаллов МК в мягких тканях. Внесуставные проявления включают гранулемы (именуемые тофусами), осаждение кристаллов в эндотелии сосудов, собирательных канальцах почек, уролитиаз, гепатопатию, гастропатию и др. Важным является то, что раствор МК не вызывает воспалительных эффектов, а инъекция взвеси кристаллов урата натрия (УН) в сустав или под кожу вызывает воспаление у пациентов с ПГ и у здоровых лиц [21].

Острое подагрическое воспаление (ПГ-воспаление) развивается вследствие отложения микрокристаллов уратов. Выраженность воспаления определяется их количеством в синовиальной жидкости (СЖ), а продолжительность артрита зависит от фагоцитоза, растворения кристаллов и скорости включения механизмов самоограничения воспаления [27]. Первые приступы острого ПГ-артрита носят моноартикулярный характер. У 50% больных поражается первый плюснефаланговый сустав; в дальнейшем 90% пациентов подвергаются атакам в суставах: тыла стопы, лодыжки, пяточном, коленном, запястья, межфаланговых, локтевых. Нелеченный острый артрит может длиться от нескольких часов до нескольких недель. Инициируют воспаление фагоцитирующие клетки синовиальной оболочки (СО), активация которых сопровождается секрецией интерлейкина (ИЛ)-1, -6, -8, фактора некроза опухоли (ФНО)-α. Эти цитокины вызывают приток нейтрофилов (НФ) в полость сустава. Поглощение ими кристаллов сопровождается «дыхательным взрывом», высвобождением лизосомальных протеолитических ферментов, ИЛ-1, -6, -8, ФНО-α и развитием воспаления. В раннюю фазу воспаления, вызванного уратами, участвуют тучные клетки, которые активируются под действием С3а, С5а, ИЛ-1 и секретируют воспалительные медиаторы и гистамин. Расширение сосудов, повышение их проницаемости, возникновение боли опосредованы кининами, компонентами комплемента, вазоактивными простагландинами. Центральным событием в остром ПГ-воспалении считают взаимодействие НФ с эндотелиальными клетками (ЭК), приток и миграцию НФ, обусловленные посредством Е-селектина. Адгезии ЭК и НФ, притоку последних в очаг воспаления способствуют ИЛ-1 и -8, ФНО-α, МСР-1, другие цитокины и хемокины. В синовиальную ткань НФ привлекаются такими хемоаттрактантами, как С5а, лейкотриен В4, активирующий фактор тромбоцитов, ИЛ-1 и -8. Центральную роль среди хемоаттрактантов отводят ИЛ-8 (его считают мишенью для лечения при ПГ). В миграции НФ, вызванной кристаллами уратов, участвуют и другие НФ-хемоаттрактантные факторы, в частности члены семейства кальгранулина S100А8 и S100А9 [11]. При быстром изменении концентрации уратов в СЖ наступает дестабилизация микрогранулем в СО, кристаллы попадают в СЖ и начинается приступ ПГ. В СЖ кристаллы уратов хуже растворяются, чем в плазме крови. Во время приступов они располагаются внутриклеточно, после и в периодах между приступами — внеклеточно. При острой атаке возникает НФ-синовит. Отмечают диффузную поверхностную и периваскулярную инфильтрацию СО полиморфно-­ядерными лейкоцитами, накопление экссудата, содержащего преимущественно НФ. Во время приступа наблюдается пролиферация синовиальных клеток, инфильтрация лейкоцитами, единичными плазматическими клетками. В настоящее время предполагают [11], что в стимуляции острого ПГ-артрита могут участвовать и моноциты (МЦ).

Для ПГ характерным является самопроизвольное прекращение острого воспаления. Основной причиной его считают апоптоз МФ и клиренс других апоптозных клеток; ингибирование экспрессии рецептора ИЛ-1 и опосредованного ИЛ-1 клеточного воспалительного ответа трансформирующим фактором роста (ТФР)-β; повышение уровня в экссудате ИЛ-10 с ингибированием воспаления; инактивацию воспалительных медиаторов протеазами.

Хроническая тофусная (гранулематозная) ПодаГра

Специфическим проявлением хронической ПГ являются воспалительные гранулемы, возникающие при высокой гиперурикемии и значительной длительности болезни. Гранулематозная (тофусная) ПГ развивается в среднем после 11,6 года интермиттирующей [2, 11, 25], но нередко тофусы выявляют значительно раньше. Для таких пациентов характерны: начало болезни в раннем возрасте; отсутствие лечения в течение длительного времени; частые приступы (≥4 в год); эпизоды полиартрита; поражение верхних конечностей. Гранулемы представляют собой скопления уратных кристаллов, окруженных МФ, гигантскими многоядерными клетками (ГМЯК), лимфоцитами (ЛФ). Гранулемы при ПГ, как при других гранулематозных болезнях, развиваются в соединительной ткани (СТ). Депозиты кристаллов УН через посредство гранулем вызывают поражение хряща, субхондральной костной ткани эпифизов, капсулы, синовиальных сумок, связок, сухожилий. Сформировавшийся хронический ПГ-артрит поддерживается постоянным поступлением кристаллов в СЖ. Развивается дегенерация хряща, вторичный остеоартрит, деформация суставов, эрозии костей, остеолиз. В самой ранней фазе развития структура гранулем представлена непрозрачным аморфным ядром, окруженным мононуклеарными фагоцитами. В дальнейшем в аморфном ядре формируются скопления радиально расположенных кристаллов УН. Эту кристаллическую массу окружает несколько слоев (до 8–10) МФ [11]. В хроническом продуктивном гранулематозном воспалении, индуцированном кристаллами УН, центральная роль принадлежит МЦ/МФ. Кристаллы уратов активируют фагоциты, вызывают слияние лизосом, «дыхательный взрыв», секрецию воспалительных медиаторов. После фагоцитоза кристаллов уратов в этих клетках индуцируются ФНО-α; ИЛ-1β, -6, -8; циклооксигеназа 2; активируются ЭК. По мере дальнейшего развития гранулемы слои МФ замещаются фиброзной тканью, содержащей фибробласты (ФБ) и единичные ГМЯК (или клетки инородных тел). СТ «прорастает» между отложениями кристаллов, образуется многодольковая гранулема диаметром от 1 до 10 см, переплетенная фиброзными тяжами, окруженная фиброзной капсулой. Клеточные и кристаллические компоненты гранулем хорошо выявляются с помощью магнитно-­резонансной терапии: на томограммах различают гетерогенное строение гранулемы, низкоинтенсивное отложение кристаллов и высокоинтенсивную окружающую ткань [11]. Результаты гистологического исследования свидетельствуют, что кристаллы в гранулемах СО и других мест часто располагаются малыми группами и представляют собой для СТ эндогенное инородное тело. Кроме МФ и ГМЯК, аморфное ядро или кристаллы уратов окружают ФБ, ЛФ. В составе гранулем определяют также липиды, мукополисахариды (МПС) (как следствие распада клеток и элементов СТ), белки в плазме крови. Наличие гранулем в СО возможно даже при первом ПГ-приступе. При их близком расположении к суставной поверхности и тонкой капсуле небольшая травма приводит к высвобождению кристаллов и развитию приступа. В качестве промоторов кристаллизации могут служить белки СЖ, в частности коллаген I типа и подфракции гамма-глобулина [11]. При пункционной биопсии в гранулемах определяют кристаллы МК, имеющие вид палочек или тонких игл с обломанными или закругленными концами длиной около 10 мкм. Микрокристаллы УН в СЖ выявляют как вне, так и внутри НФ, в ткани СО в виде мелких скоплений. СЖ, как правило, прозрачная, вязкость не изменена или снижена, число лейкоцитов 10 000–20 000/мкл; из них 25–75% составляют гранулоциты. При поляризационной микроскопии СЖ и гранулем определяют кристаллы уратов размером от 3 до 30 мкм иглообразной формы с отрицательным двойным преломлением.

При отсутствии лечения гранулемы развиваются у 50% больных и локализуются подкожно, внутрикожно в области пальцев кистей, запястья, стоп, коленных суставов, локтевой сумки, на локтях, локтевой поверхности предплечья, ушных раковинах, ахилловом сухожилии [25]. Они располагаются на любых участках тела, а также в склерах и во внутренних органах (в том числе в клапанах сердца, пирамидках почек и др.). Вследствие внутреннего некроза кожа над ними может изъязвляться с выделением пастообразной белой массы (при микроскопии она представлена характерными кристаллами МК). Кристаллы УН в СЖ и тканях определяются как при микроскопическом, так и химическом исследовании. Развивающиеся на поверхности хрящей гранулемы вызывают хондролиз. Фагоцитирование хондроцитами (ХЦ) микрокристаллов сопровождается экспрессией гена ИЛ-1β, индукцией синтеза и секрецией NO, активных матриксных металлопротеиназ, следствием чего является разрушение хряща. Кристаллы подавляют 1,25-дигидрооксихолекальциферол-индуцированную активность ЩФ и остеокальцина, изменяют фенотип остеобластов, уменьшая выраженность их анаболического действия, что приводит к повреждению околоcуставной кости. Поддержанию индуцированного уратами воспаления, его хронизации с синовитом, потерей хряща, эрозиями кости способствуют хемокины, цитокины, протеазы. При хроническом течении ПГ возникают гранулемы в костной ткани. Образовавшиеся костные эрозии обычно немного отдалены от сустава (при РА они близки к суставной поверхности) и имеют нависающие края. Околосуставной остеопороз отсутствует или минимально выражен.

Кристаллы откладываются в интерстиции почек и канальцах с развитием ПГ-нефропатии. Их отложение в мозговом слое и пирамидках сопровождается альбуминурией. Преципитация МК в дистальных и собирательных канальцах может привести к острой мочекислой нефропатии, олигурии или анурии. У 10–25% пациентов с ПГ возникают почечные камни, вероятность развития их достигает 50% при уровне МК >13 мг/дл. Камни, содержащие Са, образуются в 10 раз чаще, чем в популяции [11]. Частым следствием ПГ является АГ, нейропатия. Нередко вследствие образования ПГ-гранулем возникает гастропатия, гепатопатия, ирит, иридоциклит, конъюнктивит, перикардит. Гранулемы могут располагаться даже в глазу [19] Ураты откладываются в спинном мозгу, межпозвонковых суставах, развивается воспаление с радикулярными поражениями, люмбаго. Терапевтической целью при ПГ является снижение уровня МК до диапазона 240–300 мкмоль/л (по рекомендациям Британской ассоциации ревматологов он должен быть